A tripulação foi massacrada e a amada parceira de Isaac, Nicole, está perdida em algum lugar da nave.
Agora sozinho, armado apenas com suas ferramentas e habilidades de engenharia, Isaac apressa-se para desvendar o horripilante mistério do que aconteceu a bordo da Ishimura, na esperança de encontrar Nicole. Preso com criaturas hostis, chamadas necromorfos, Isaac entra em uma batalha pela sobrevivência, não só contra os horrores que o cercam, mas também contra a perda da própria sanidade.
